Persahabatan Roxanne yang kembali terjalin dengan teman lamanya di kamp membuat Megamind cemburu, jadi dia memprogram ulang proyek sains robot Keiko untuk bertindak sebagai sahabat barunya. Chum mengkloning dirinya sendiri untuk menyelesaikan segalanya dan merawat Megamind yang sakit; ketika klon membuat salinan tambahan dari dirinya sendiri, segalanya menjadi tidak terkendali. Megamind menemukan pijakannya sebagai pelindung baru Kota Metro dan menghadapi banyak penjahat sekaligus menjadi pahlawan pemberi pengaruh pertama di dunia.